Первый сезон культового медицинского детектива стартовал 16 ноября 2004 года и завершился 24 мая 2005 года. В центре сюжета Грегори Хаус, гениальный диагност с отвратительным характером и тотальной нелюбовью к людям. Он возглавляет диагностическое отделение вымышленной больницы в Нью-Джерси. Хаус бесит коллег, начальство и пациентов, но при этом распутывает такие сложные случаи, которые больше никому не под силу.
Каждая серия строится как медицинское расследование. В начале показаны первые симптомы будущего пациента, а затем команда Хауса пытается поставить верный диагноз. Часто к ним попадают больные, от которых отказались другие врачи. Сам Хаус берётся только за те случаи, которые ему интересны. В постановке диагноза он использует нетрадиционные теории и не гнушается даже проникновением в дом пациента, чтобы найти скрытые причины болезни. Для этого он взял в команду врача, который в молодости был вором.
Правильный диагноз редко находится с первой попытки, и часто лечение приходится назначать вслепую, ошибаясь на ходу. Случайная фраза коллеги или родственника может натолкнуть Хауса на истину. Сериал воспринимается не как медицинское пособие, а как захватывающий детектив, где врачи выступают в роли сыщиков. Первый сезон, состоящий из 22 эпизодов, получил тёплые отзывы критиков и зрителей, что позволило продолжить историю с той же командой.