Четвёртый сезон «Доктора Хауса» стартовал 25 сентября 2007 года и завершился 19 мая 2008 года. После того как Хаус уволил Чейза, а Форман и Кэмерон ушли сами, гениальный диагност объявляет открытый конкурс на вакантные места. Сорок претендентов соревнуются за право попасть в команду. Хаус методично отсеивает участников, сокращая их число до семи, а затем увольняя по одному в каждой серии. В итоге он нанимает доктора Криса Тауба, доктора Лоуренса Катнера и доктора Реми «Тринадцать» Хэдли. Доктор Форман возвращается после того, как его уволили из другой больницы. В личной жизни Эмбер Волакис, получившая прозвище «Беспощадная Сучка», заводит отношения с Джеймсом Уилсоном.
Производство сезона было осложнено забастовкой Гильдии сценаристов Америки 2007–2008 годов. Вместо запланированных 24 эпизодов вышло только 16. Исполнительный продюсер Кэти Джейкобс призналась, что сценаристам было трудно завершить начатые сюжетные арки в условиях нехватки времени. В актёрский состав вошли семь новых лиц. Помимо Джейкобсон, Пенна и Уайлда, которые стали постоянными, Энди Комо сыграл эпидемиолога Трэвиса Бреннана, Эди Гатеги получил роль генетика Джеффри Коула, Кармен Ардженциано появилась в образе Генри Добсона, а Энн Дудек исполнила роль Эмбер Волакис. Четверо последних покинули шоу после увольнения, но Волакис оставалась до финала, продолжив отношения с Уилсоном.